Usando el aprendizaje automático para predecir proteínas

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13821 (2023) Citar este artículo

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Los hongos parásitos producen proteínas que modulan la virulencia, alteran la fisiología del huésped y desencadenan respuestas del huésped. Estas proteínas, clasificadas como un tipo de "efectores", a menudo actúan mediante interacciones proteína-proteína (PPI). El parásito fúngico Ophiocordyceps camponoti-floridani (hongo de la hormiga zombi) manipula el comportamiento de Camponotus floridanus (hormiga carpintera) para promover la transmisión. El aspecto más sorprendente de este cambio de comportamiento es un fenotipo de enfermedad en la cumbre en el que los huéspedes infectados ascienden y se adhieren a una posición elevada. Es plausible que los IBP interespecíficos impulsen aspectos de la infección por Ophiocordyceps y la manipulación del huésped. Las predicciones de PPI de aprendizaje automático ofrecen métodos de alto rendimiento para producir hipótesis mecanicistas sobre cómo ocurre esta manipulación del comportamiento. Utilizando D-SCRIPT para predecir los PPI huésped-parásito, encontramos ca. 6000 interacciones que involucran 2083 proteínas del huésped y 129 proteínas del parásito, que están codificadas por genes regulados positivamente durante el comportamiento manipulado. Identificamos múltiples representaciones excesivas de anotaciones funcionales entre estas proteínas. Las señales más fuertes en el huésped destacaron los receptores neuromoduladores acoplados a la proteína G y los procesos de oxidación-reducción. También detectamos proteínas estructurales y reguladoras de genes de Camponotus. En el parásito, encontramos enriquecimiento de proteasas de Ophiocordyceps y participación frecuente de nuevas proteínas pequeñas secretadas con funciones desconocidas. A partir de estos resultados, proporcionamos nuevas hipótesis sobre posibles efectores de parásitos y objetivos del huésped que subyacen a la manipulación del comportamiento de las hormigas zombies.

Los parásitos fúngicos emplean una amplia gama de moléculas secretadas para defenderse, promover infecciones y modificar a sus huéspedes. En ciertos casos, la infección puede incluso conducir a una manipulación parasitaria del comportamiento del huésped. A menudo denominadas "efectores", las moléculas fúngicas secretadas desempeñan un papel fundamental en la dinámica huésped-parásito que incluye mecanismos ampliamente compartidos y altamente específicos1,2,3,4. Se ha sugerido que los efectores de parásitos desempeñan funciones clave durante la infección de insectos por hongos entomopatógenos a través de sus interacciones con los ácidos nucleicos, carbohidratos, lípidos, pequeños metabolitos y proteínas del huésped3,5,6,7. La exploración bioinformática de la biología de las proteínas efectoras ofrece un método de alto rendimiento para desarrollar hipótesis mecanicistas sobre cómo algunos parásitos pueden modificar el comportamiento de sus huéspedes. Aquí, utilizamos estos enfoques para investigar el hongo que manipula el comportamiento Ophiocordyceps camponoti-floridani (hongo de la hormiga zombi de Florida) y su insecto huésped Camponotus floridanus (hormiga carpintera de Florida).

Los hongos mirmecófilos Ophiocordyceps son típicamente parásitos específicos de especies que han coevolucionado con sus hormigas hospedadoras durante millones de años8. Esta estrecha relación ha dado lugar a interacciones entre hongos y hormigas que alteran el comportamiento del huésped de manera adaptativa para el parásito. Las hormigas hospedadoras manipuladas sucumben a una enfermedad de la cumbre, fijándose en posiciones elevadas y muriendo en lugares que promueven el crecimiento y la transmisión de hongos9,10,11,12,13. Los cambios de comportamiento que preceden a esta cumbre final podrían incluir respuestas adaptativas del huésped, manipulaciones adaptativas del parásito o síntomas generales de enfermedad que abarcan hiperactividad, búsqueda de alimento descoordinada, disminución de la comunicación con el compañero de nido y convulsiones9,14,15,16,17. Si bien estos comportamientos modificados de las hormigas se han observado en la naturaleza desde hace algún tiempo18, las exploraciones de los efectores fúngicos involucrados son esfuerzos relativamente más recientes14,19,20,21,22,23,24,25. Estos múltiples estudios "ómicos" han proporcionado hipótesis sobre las moléculas del parásito y del huésped que desempeñan un papel en el establecimiento de los fenotipos de comportamiento observados, pero dejan sus posibles interacciones abiertas a la interpretación.

Una gran cantidad de moléculas de hongos y vías de hormigas pueden estar involucradas en la manipulación conductual de Ophiocordyceps, incluidos neuromoduladores y protectores, hormonas de insectos, alimentación, locomoción, ritmos circadianos y detección de luz e hiperactividad muscular14,17,19,21,22 ,25,26,27,28,29. Se han propuesto proteínas fúngicas como las enterotoxinas de tipo bacteriano, las proteínas tirosina fosfatasas, las peptidasas (p. ej., serina proteasas de tipo subtilisina S8) y las proteínas secretadas pequeñas no descritas (uSSP) como mecanismos de manipulación que presumiblemente funcionan mediante IBP. Estas hipótesis están respaldadas por una fuerte regulación positiva de genes de estos candidatos durante la manipulación activa de la hormiga y comparaciones genómicas entre Ophiocordyceps14,19,24. Muchas otras proteínas de este tipo también se consideran efectores plausibles. Probarlos in vivo será un proceso costoso y laborioso en un organismo modelo emergente y no tradicional como O. camponoti-floridani. Nueva evidencia que vincula las proteínas y vías candidatas previamente hipotetizadas con las interacciones proteína-proteína (PPI) huésped-parásito brindaría un fuerte apoyo para seleccionar las mejores predicciones para la validación funcional.

Aprovechar los grandes datos y los métodos computacionales para explorar la biología huésped-parásito es un esfuerzo continuo y multifacético. Sin embargo, los ejemplos del uso de estos activos en la predicción del IPP siguen siendo limitados30,31. La predicción bioinformática de los PPI a escala de proteoma se ha empleado en gran medida para describir las redes de interacción de proteínas dentro de un solo organismo, como se hizo para la especie huésped, C. floridanus32. Sin embargo, se han realizado predicciones del PPI en algunas relaciones interespecíficas huésped-parásito, incluidos huéspedes animales o vegetales y parásitos bacterianos, virales o fúngicos33,34,35,36. La predicción de los PPI generalmente se realiza mediante un método de interólogo o de aprendizaje automático. Los interólogos son interacciones ortólogas conservadas entre especies; cada proteína en un PPI tiene ortólogos en el segundo PPI37. Si bien es una herramienta de predicción útil, la detección de un interólogo en un sistema nuevo requiere PPI de referencia establecidos de otros sistemas. Esta limitación de los datos disponibles daría como resultado un número muy limitado de predicciones al analizar interacciones entre organismos que no son modelo. Los métodos de aprendizaje automático ofrecen una alternativa más flexible. En particular, las herramientas de aprendizaje profundo de redes neuronales para la predicción del PPI están cada vez más disponibles en los últimos años y continúan siendo un campo activo de desarrollo38,39,40,41. Aquí, los PPI pronosticados todavía están informados por un conjunto conocido de PPI utilizados para los datos de entrenamiento. Sin embargo, una vez entrenado, el programa es capaz de predecir interacciones novedosas fuera del conjunto de datos original35,42. La herramienta de aprendizaje profundo D-SCRIPT ha mostrado una flexibilidad poco común en las predicciones de PPI entre especies cuando se entrena en un organismo pero se prueba en una especie diferente35. Las incrustaciones de proteínas que codifican información estructural putativa se utilizan para entrenar modelos D-SCRIPT, que han producido mapas de contacto proteína-proteína predichos que concuerdan en gran medida con las proteínas acopladas medidas experimentalmente35,36,43. Aunque otros métodos de aprendizaje automático pueden superar a D-SCRIPT en contextos de la misma especie, la generalización entre especies del poder predictivo de D-SCRIPT es un paso importante para la investigación en sistemas sin modelo o de múltiples especies35,38. En particular, Ophiocordyceps y otros hongos secretan una variedad de uSSP taxonómicamente distintos que a menudo se piensa que son efectores en las interacciones huésped-parásito14,19,24,44,45,46. Por lo tanto, las técnicas bioinformáticas que dependen de anotaciones de proteínas bien descritas o que están sujetas a fuertes sesgos específicos de especies solo pueden tener un éxito limitado en la asignación de uSSP a PPI.

Para nuestros análisis entre las proteínas de O. camponoti-floridani y C. floridanus, basamos nuestros informes en los enriquecimientos funcionales a nivel de grupo de los IBP positivos previstos. Elegimos este enfoque teniendo en cuenta las tasas de error del modelo predeterminado D-SCRIPT informadas en especies de insectos (Drosophila) y hongos (Saccharomyces). En estas pruebas, los PPI positivos previstos contenían entre un 71% y un 79% de verdaderos positivos (tasa de precisión) y capturaron entre un 22% y un 36% de todos los verdaderos positivos (tasa de recuperación)35, lo que indica que esta herramienta es más potente en caracterizaciones amplias en lugar de validar características específicas. IPP previamente hipotetizados. De manera similar, comparamos D-SCRIPT con IBP interespecíficos de hongos y animales respaldados experimentalmente y encontramos una recuperación de verdaderos positivos comparablemente baja junto con una mayor precisión. Los autores de D-SCRIPT también han sugerido que esta herramienta puede superar a un método de aprendizaje profundo anterior en la reproducción de enriquecimientos de términos de ontología genética (GO) de PPI humanos-virus identificados experimentalmente35.

Utilizamos D-SCRIPT para predecir posibles PPI de O. camponoti-floridani y C. floridanus involucrados en la manipulación del comportamiento. Filtramos estas predicciones en subconjuntos que consideramos con mayor probabilidad de incluir interacciones relevantes. Como tal, nuestro estudio se centra en los IBP que involucran proteínas supuestamente secretadas de O. camponoti-floridani codificadas por genes que previamente se encontró que estaban regulados positivamente durante la cumbre manipulada19. Es posible que estas proteínas fúngicas se exporten al entorno del huésped durante la manipulación, lo que respalda las hipótesis que implican a dichas proteínas en la manipulación del comportamiento del huésped.

Destacamos aspectos de los enriquecimientos funcionales después de filtrar las interacciones de la proteína Camponotus con hongos que no infectan ni manipulan naturalmente a este huésped (hongos "aespecíficos"). Estos hongos aespecíficos cubren diferentes estilos de vida y relaciones filogenéticas con Ophiocordyceps: (i) Cordyceps bassiana (es decir, Beauveria bassiana), un entomopatógeno generalista del orden Hypocreales (que incluye Ophiocordyceps), (ii) Trichoderma reesei, un saprófito que degrada las plantas en el orden Hypocreales (aunque el género también incluye entomopatógenos) y (iii) Saccharomyces cerevisiae, una levadura saprofita filogenéticamente distante del orden Saccharomycetales con un secretoma más pequeño. Este enfoque puso en primer plano los IBP exclusivos de Ophiocordyceps, pero no descarta las predicciones inespecíficas. Más bien, atrae atención adicional a un conjunto más limitado de PPI específicos que podrían incluir adaptaciones coevolucionadas subyacentes al comportamiento de Camponotus manipulado por Ophiocordyceps.

La base de datos de interacción huésped-patógeno (v 3.0) proporcionó IBP respaldados experimentalmente entre 5 especies de hongos y 12 especies animales. Utilizamos estos datos para comparar D-SCRIPT en la predicción de IBP interespecíficos. Los tipos de apoyo experimental que seleccionamos incluyeron interacciones y reacciones directas (por ejemplo, "reacción de fosforilación") pero excluyeron asociaciones, colocalizaciones y efectos genéticos (por ejemplo, "interacción genética aditiva"). Solo incluimos IBP con proteínas ≤ 2000 aminoácidos, por razones computacionales. Además, limitamos los PPI similares para incluir solo una interacción representativa agrupando todas las proteínas en el conjunto de datos con un 40% de similitud usando MMseqs2 (v. 9-d36de) (agrupación fácil de un solo paso con identidad de secuencia mínima 0,4)47. Para cualquier PPI que conectara los mismos dos grupos de proteínas homólogas, seleccionamos uno de esos PPI al azar y eliminamos los demás. En total, esto produjo 567 IBP de hongos-animales verificados experimentalmente.

Además de estos IBP positivos verificados entre hongos y animales, construimos un conjunto de interacciones negativas para usar en la evaluación de D-SCRIPT. Anteriormente, los conjuntos de datos de evaluación D-SCRIPT utilizaban proteínas emparejadas aleatoriamente del organismo analizado como ejemplos de PPI negativos35. En este sentido, creamos IBP interespecíficos artificiales entre hongos y animales utilizando proteínas aleatorias de levadura (S. cerevisiae) y mosca (Drosophila melanogaster) recopiladas de la base de datos STRING (v. 11.0)48. En lugar de emparejar aleatoriamente proteínas de todos los organismos en el conjunto de datos de hongos y animales, elegimos estos dos organismos porque ambos: (i) estaban representados en los PPI positivos, (ii) tenían datos de PPI sólidos disponibles para eliminar interacciones positivas conocidas de los PPI aleatorios. emparejamientos, (iii) se utilizaron en las evaluaciones originales de D-SCRIPT y (iv) emparejaron a Ophiocordyceps y Camponotus como un par hongo-insecto35. Utilizando el método de agrupamiento del 40% antes mencionado, filtramos cualquier PPI aleatorio de mosca de levadura que fuera similar a las interacciones positivas entre hongos y animales. También eliminamos cualquiera que fuera similar a IBP para moscas o levaduras conocidos, de alta confianza y respaldados experimentalmente que figuran en la base de datos STRING (“puntuación de los experimentos” > 0 y “puntuación combinada” ≥ 700)48. Luego, mantuvimos solo un representante de los IPP que eran similares entre sí. Después del filtrado, seleccionamos 5670 PPI aleatorios (diez veces el número de casos positivos) para usarlos como ejemplos negativos en el conjunto de datos de evaluación.

Usamos D-SCRIPT (v 0.1.5) con el modelo preentrenado de proteína humana predeterminado y configuraciones en modo de evaluación con este conjunto de datos de hongos y animales (567 PPI positivos y 5670 negativos)35. D-SCRIPT asigna a cada interacción de proteínas probada un valor límite (es decir, una puntuación de confianza para clasificar posibles PPI) con un umbral predeterminado para una predicción positiva de ≥ 0,5, en una escala de cero a uno. Estos parámetros se han utilizado previamente para predecir los IBP en moscas y levaduras35.

Para predecir los PPI entre las proteínas secretadas de O. camponoti-floridani y las proteínas de C. floridanus, recuperamos información de secuencia para ambos organismos a partir de ensamblajes de genomas de alta calidad que integran tecnología de lectura larga (accesiones de GenBank GCA_012980515.1 y GCA_003227725.1, respectivamente)19. 49. Para las proteínas de Camponotus, utilizamos la secuencia representada por la isoforma más larga (n = 12.512). Predijimos que las proteínas de Ophiocordyceps tendrían una localización fuera de la célula combinando ocho herramientas de anotación (SignalP v6.0, TMHMM, Phobius, Prosite, PredGPI, NucPred y TargetP v2.0)50,51,52,53,54,55 ,56 siguiendo los enfoques relativamente conservadores descritos en Beckerson et al.1. Nos centramos en las proteínas secretadas (n = 586) y excluimos las proteínas transmembrana (n = 1301) en nuestros análisis posteriores, ya que consideramos que estas constituyen efectores más plausiblemente. Además, nuestros hallazgos preliminares mostraron que las proteínas transmembrana eran generalmente menos específicas en su unión (Discusión complementaria S1). Todas las proteínas no transmembrana no secretadas restantes se consideraron intracelulares (n = 5568). Anotamos las proteínas secretadas como uSSP si tenían menos de 300 aminoácidos de longitud y carecían de descripción BLAST, término GO o dominio PFAM (n = 154)19. Utilizamos proteínas ≤ 2000 aminoácidos debido a limitaciones computacionales. La limitación de la longitud de las proteínas de entrada eliminó 63 (1,1%) proteínas intracelulares de Ophiocordyceps y 299 proteínas de Camponotus (2,4%).

Usamos D-SCRIPT (v 0.1.5) en modo de predicción con el modelo predeterminado de proteína humana preentrenado y configuraciones para predecir PPI (como se indicó anteriormente para la evaluación comparativa de hongos y animales)35. Probamos cada combinación de PPI entre las proteínas secretadas de O. camponoti-floridani y todo el proteoma de C. floridanus (Fig. 1, paso 1).

Marco conceptual para las pruebas, selección y análisis de PPI. Paso 1) Probamos cada proteína (secretoma) secretada de O. camponoti-floridani con cada proteína huésped (proteoma) de C. floridanus. Pasos 2, 3) Si un PPI interespecífico y un PPI de autointeracción de Ophiocordyceps compartían una proteína fúngica común emparejada con una proteína homóloga entre ambas especies, eliminamos ese PPI de nuestras predicciones. Paso 4) Posteriormente, filtramos los PPI previstos para centrarnos en aquellos que involucraban proteínas fúngicas codificadas por genes que estaban regulados positivamente durante la manipulación. Paso 5) Analizamos las proteínas del huésped y del parásito de estos IBP con análisis de enriquecimiento hipergeométrico. Para los análisis de enriquecimiento, el conjunto de proteínas de fondo fue el secretoma del parásito (Ophiocordyceps) o el proteoma del huésped (Camponotus). Paso 6) También realizamos análisis de enriquecimiento después de eliminar los PPI o las proteínas del huésped que se predijeron en las interacciones entre hongos específicos y C. floridanus. Las proteínas de los hongos se muestran como círculos y las proteínas de las hormigas como cuadrados. Las proteínas están codificadas por colores, con proteínas secretadas reguladas positivamente por Ophiocordyceps en IBP interespecíficos indicadas en rojo y sus proteínas Camponotus que interactúan en azul brillante. Los tonos de naranja representan otras categorías de proteínas fúngicas secretadas, mientras que el gris azul indica otras proteínas del huésped en los IBP. Todas las demás proteínas se muestran en gris. Las proteínas "A" son homólogas de Ophiocordyceps y Camponotus, y la proteína "B" es una proteína fúngica única.

Para identificar los IBP de Ophiocordyceps que interactúan entre sí, probamos las proteínas secretadas de Ophiocordyceps contra las proteínas intracelulares de Ophiocordyceps (Fig. 1, paso 2). Luego identificamos homólogos recíprocos (ortólogos putativos) entre las proteínas Ophiocordyceps y Camponotus utilizando Proteinortho (v 5.0) con la configuración predeterminada57. Filtramos los IBP que contenían una proteína secretada por hongos que se predijo que se uniría tanto a una de las proteínas intracelulares de Ophiocordyceps como a una proteína de Camponotus que era ortóloga a esa proteína intracelular de hongos (Fig. 1, paso 3). Razonamos que un PPI interespecífico indicaría más probablemente una interacción relacionada con la infección o manipulación cuando se predijo que la proteína Ophiocordyceps solo se uniría a una proteína Camponotus, sin unir también un ortólogo fúngico a esa proteína de hormiga. Consideramos que esto es una compensación favorable con la posibilidad de pasar por alto los efectores de parásitos que pueden apuntar a procesos biológicos bien conservados.

Redujimos los IBP restantes a aquellos que involucran proteínas fúngicas secretadas codificadas por genes expresados ​​​​diferencialmente (DEG) (Fig. 1, paso 4). Estos genes fueron regulados positivamente durante el comportamiento de cumbre manipulado en hormigas C. floridanus infectadas experimentalmente con O. camponoti-floridani, en comparación con su expresión en cultivo19. Al incorporar datos empíricos de expresión genética, anclamos nuestros análisis computacionales en predicciones que son biológicamente más relevantes durante la manipulación. Aunque existe la posibilidad de que algunos efectores del parásito actúen durante la manipulación sin un aumento de la transcripción genética, supusimos que en la mayoría de los casos, la expresión genética sería informativa.

Realizamos análisis de enriquecimiento hipergeométrico en proteínas de IBP con proteínas Ophiocordyceps secretadas y reguladas positivamente que solo tenían interacciones predichas con el huésped. Para los análisis de enriquecimiento de las proteínas fúngicas en estos IBP, utilizamos el secretoma de O. camponoti-floridani como fondo. Para los análisis de enriquecimiento de las proteínas de las hormigas en estos IBP, utilizamos el proteoma de C. floridanus como fondo (Fig. 1, paso 5).

Examinamos los términos GO anotados (procesos biológicos y funciones moleculares combinados)58, dominios PFAM59 y membresías de módulos de análisis de redes de coexpresión de genes ponderados (WGCNA)60 informados en el estudio de transcriptómica del cual también obtuvimos los DEG19 mencionados anteriormente. Estos módulos WGCNA correlacionaron la expresión de redes genéticas con los tipos de muestras en ese estudio, es decir, (i) controles de hormigas sanas, (ii) controles de hongos in vitro, (iii) hormigas activas manipuladas por hongos y (iv) hormigas moribundas manipuladas por hongos. hormigas. Estos módulos además se correlacionaron directamente entre los módulos del gen Ophiocordyceps y los módulos del gen Camponotus19. Hicimos referencia a sus nombres previamente asignados siguiendo la convención de módulo-1 de hormiga (A1) y módulo-1 de hongo (F1) tal como se usó en ese estudio19. Para las proteínas de Camponotus, también analizamos los enriquecimientos de la clase DEG (es decir, la expresión genética regulada hacia arriba o hacia abajo desde controles sanos hasta hormigas manipuladas activas)19. Para las proteínas de Ophiocordyceps, también probamos el enriquecimiento de las anotaciones de uSSP.

Realizamos los análisis de enriquecimiento hipergeométrico con el paquete R timecourseRNAseq (v 0.0.9000) usando la configuración predeterminada (enriquecimiento significativo en FDR ≤ 0.05) en R studio (v 2021.09.2) con R (v 4.1)61,62,63. Trazamos términos GO en el espacio semántico para agrupar términos relacionados según el código R generado a partir de REVIGO, pero no eliminamos ningún término GO (paquete R ggplot2, v 3.3.5)64,65.

Para análisis más selectivos de PPI de Ophiocordyceps-Camponotus específicos de especies, produjimos PPI específicos a partir de secretomas de otros hongos probados contra el proteoma de C. floridanus. La eliminación de los IBP más comunes, dejando solo aquellos potencialmente exclusivos de Ophiocordyceps, proporcionó una visión que era más fácil de interpretar en el contexto de interacciones especializadas parásito-huésped, como la manipulación conductual. Sin embargo, un IPP no necesita ser exclusivo de una determinada interacción interespecífica para ser relevante1. Además, la unión de proteínas predicha computacionalmente no indica que todas estas interacciones ocurran en entornos fisiológicos dinámicos. Dentro y alrededor de la célula, la localización de proteínas, el control transcripcional, la modificación postraduccional, los IBP en competencia y las condiciones bioquímicas (p. ej., pH) podrían afectar la probabilidad de que ocurra un IBP previsto. Los entornos celulares dentro de las células de hongos y de insectos podrían diferir de muchas maneras, dando forma a la actividad de las proteínas. Por lo tanto, utilizamos la eliminación de interacciones específicas para ayudarnos a centrarnos en algunos de los PPI probablemente más importantes involucrados en el establecimiento de la manipulación del comportamiento de las hormigas por parte de Ophiocordyceps, pero aún así anclamos nuestros análisis y discusiones en un conjunto de datos más amplio.

Elegimos tres hongos según el estilo de vida, la filogenia y la disponibilidad de genomas bien anotados para generar PPI específicos: C. bassiana (acceso a GenBank GCA_000280675.1), T. reesei (acceso a GenBank GCA_000167675.2) y S. cerevisiae (acceso a GenBank adhesión GCF_000146045.2)7,66,67. En cuanto a Ophiocordyceps (ver arriba), predijimos cada secretoma fúngico y eliminamos proteínas secretadas de más de 2000 aminoácidos de longitud, lo que solo eliminó una proteína de T. reesei (0,002%). Los secretomas de los hongos C. bassiana, T. reesei y S. cerevisiae incluían 833, 505 y 153 proteínas, respectivamente. Luego, estas proteínas se emparejaron con el proteoma de Camponotus para realizar predicciones D-SCRIPT (ver arriba).

Para encontrar proteínas ortólogas entre Ophiocordyceps y cada uno de los hongos específicos utilizamos Proteinortho (v 6.0) con la configuración predeterminada mientras aplicamos blastp + y los mejores aciertos recíprocos (es decir, -sim = 1)57. Utilizando esta información, identificamos IBP compartidos entre Ophiocordyceps y Camponotus, y hongos aespecíficos y Camponotus; es decir, interacciones entre proteínas fúngicas ortólogas y la misma proteína de hormiga (Figura complementaria S1). De manera más estricta, también aplicamos un filtro que eliminaba las proteínas compartidas del huésped con interacciones fúngicas específicas, independientemente de la ortología. Esto resultó en un conjunto de IBP de Ophiocordyceps donde la proteína Camponotus nunca se predijo en ningún IBP no específico (Figura complementaria S1). Después de eliminar los PPI compartidos o las proteínas del huésped compartidas, nuevamente realizamos análisis de enriquecimiento (ver arriba) para investigar anotaciones sobrerrepresentadas entre los PPI específicos de Ophiocordyceps (Fig. 1, paso 6). Para visualizar los cambios en la conectividad y abundancia de PPI que resultaron de estos filtros no específicos, utilizamos Cytoscape (v 3.8.2) para producir redes de proteínas del huésped y sus respectivos socios de unión a Ophiocordyceps68.

Para evaluar el desempeño de D-SCRIPT en la predicción de PPI interespecíficos entre hongos y animales, utilizamos interacciones respaldadas experimentalmente de la base de datos de interacción huésped-patógeno69. Nuestro conjunto de datos de evaluación incluyó 567 de estas interacciones positivas verificadas de una diversidad de especies de hongos y animales. Los combinamos con un fondo negativo diez veces mayor (5670 PPI) construido mediante el emparejamiento aleatorio de proteínas de hongos (S. cerevisiae) e insectos (D. melanogaster). Para esta evaluación con datos de prueba de proporción 1 positivo: 10 negativos, la métrica de rendimiento del modelo, área bajo la curva de recuperación de precisión (AUPR), tiene una línea de base de 0,091. D-SCRIPT produce resultados muy por encima de este nivel para solo moscas35, solo levaduras35 y estos datos de hongos y animales (AUPR 0,552, 0,405 y 0,373, respectivamente) (Tabla 1). Aunque las interacciones interespecíficas parecen ser difíciles de predecir, nuestros datos de evaluación comparativa (Tabla 1) sugieren que D-SCRIPT aún proporciona información significativa en contextos interespecíficos.

Probamos un total de 7.156.818 IBP interespecíficos potenciales entre el secretoma del parásito y el proteoma del huésped (Fig. 1, paso 1). De estas posibles combinaciones proteína-proteína, el 0,33% se predijo positivamente como IBP (n = 23.629 IBP) (Tabla 2, Figura complementaria S2). Este resultado está en línea con una tasa de predicción D-SCRIPT positiva anterior del 0,95% de un conjunto de datos de una sola especie que prueba 50 millones de PPI potenciales35.

De estas interacciones interespecíficas predichas positivamente, eliminamos 2850 PPI que eran homólogos a las interacciones dentro de Ophiocordyceps (Fig. 1, pasos 2 y 3, Tabla 2). Luego seleccionamos aquellos que involucran proteínas Ophiocordyceps codificadas por DEG regulados positivamente durante la manipulación. Esto resultó en 6011 PPI pronosticados. Utilizamos este conjunto de PPI putativos efector-huésped, que contienen 129 proteínas Ophiocordyceps únicas y 2083 proteínas Camponotus únicas, para análisis adicionales (Fig. 1, paso 4, Tabla 2, Archivo complementario S1).

Las proporciones de predicciones positivas de PPI entre hongos inespecíficos y C. floridanus (rango 0,26–0,28%) y proteínas secretadas que se predijo que estaban en al menos un PPI (rango 68–76%) fueron similares a los valores observados para Ophiocordyceps (0,33% y 69%, respectivamente) (Tabla 2, Tabla complementaria S1). La eliminación de los IBP ortólogos entre Ophiocordyceps y cualquiera de los hongos no específicos (es decir, IBP compartidos) eliminó 1776 de los 6011 (30%) IBP de Ophiocordyceps-Camponotus (Tabla 3, Figura complementaria S1). La eliminación de los IBP que involucran proteínas del huésped que también se predijo que estaban unidas por hongos específicos, independientemente de la ortología del socio de unión del hongo (es decir, proteínas del huésped compartidas), eliminó 1936 de 2083 (93%) proteínas del huésped, dejando solo 157 IBP de Ophiocordyceps-Camponotus. (3%) (Tabla 3, Figura complementaria S1). De acuerdo con el tamaño del secretoma, la filogenia y el estilo de vida entomopatógeno, C. bassiana compartió la mayor superposición con las predicciones de Ophiocordyceps (Figura complementaria S1). Como se esperaba, la eliminación de los IBP que involucraban proteínas del huésped compartidas provocó cambios importantes en los resultados de enriquecimiento, mientras que la eliminación de los IBP compartidos provocó cambios más modestos (Tabla 3, Archivo complementario S2). Principalmente informamos los resultados basados ​​en los tres hongos que incluimos en este estudio. Sin embargo, aquellos basados ​​​​solo en C. bassiana fueron muy similares (Figura complementaria S1, Archivo complementario S2). Si bien estos filtros nos ayudaron a ordenar y enfatizar los resultados (es decir, se priorizan las señales mantenidas a través de los filtros más estrictos), no utilizamos este enfoque para seleccionar por completo los PPI de interés. Los resultados que se presentan a continuación solo utilizan filtros específicos cuando se indica.

Descubrimos que las proteínas de Ophiocordyceps en PPI con proteínas de Camponotus estaban enriquecidas para un dominio PFAM y tres módulos WGCNA (Fig. 2, Tabla 3).

Módulos WGCNA enriquecidos y sus correlaciones con la manipulación y entre sí. La membresía de los módulos, las correlaciones y el resumen funcional de los módulos se basaron en trabajos anteriores 19. Cada módulo es una red mutuamente excluyente de genes que se coexpresan en condiciones de control, hormigas manipuladas y hormigas moribundas. Aquí, solo representamos módulos enriquecidos entre PPI y solo sus correlaciones con el estado manipulado o directamente entre módulos huésped-parásito. El módulo F3 de procesos de células centrales se correlacionó claramente negativamente con las condiciones de control, con correlaciones positivas modestas divididas entre la manipulación viva y las hormigas moribundas 19, como lo indica "+" aquí. Si bien los módulos F1 y F3 también se correlacionaron notablemente con el módulo de proceso neuronal A15, este módulo de hormiga no se representa aquí ya que no se enriqueció entre los PPI detectados en este estudio.

El dominio PFAM enriquecido era un "dominio de peptidasa S8", lo que indica una representación excesiva de serina proteasas fúngicas que podían escindir las proteínas del huésped. Se predijo que las cinco proteínas de peptidasa S8 fúngicas en este enriquecimiento interactuarían con 34 proteínas del huésped en 39 PPI (archivo complementario S1). Entre estas proteínas del huésped, había siete proteínas similares a la cinesina (proteínas motoras), cinco proteínas de los poros nucleares y una (pro)resilina que es una proteína de la cutícula de un insecto y del tejido conectivo70. Incluso después de eliminar los IBP que se compartían con hongos específicos, se mantuvo la señal de enriquecimiento para las peptidasas S8. Sin embargo, la eliminación mucho más estricta de los objetivos del huésped compartido eliminó el resultado del enriquecimiento de peptidasa S8 (Fig. 1, paso 6, Tabla 3).

Encontramos que los módulos F1, F2 y F3 de WGCNA fúngicos estaban enriquecidos (Fig. 2). Anteriormente informamos que los módulos F1 y F2 tienen correlaciones positivas significativas con la manipulación. Esto significa que la mayoría de los genes fúngicos en esos módulos estaban regulados positivamente, de una manera coexpresada similar, durante el comportamiento de cumbre manipulado. Como tal, estos módulos contenían múltiples genes que supuestamente mediaban en procesos de infección o manipulación (módulos "uSSP y efectores hipotéticos") (Fig. 2). Con la expresión de genes fúngicos claramente correlacionada negativamente con los cultivos de control, el módulo F3 se correlacionó modestamente positivamente con los hongos tanto en huéspedes manipulados como en huéspedes moribundos. Este módulo contenía en gran medida genes relacionados con los "procesos celulares centrales" del hongo (p. ej., empaquetado del ADN) (Fig. 2). Los tres módulos de hongos también tuvieron correlaciones directas significativas con los módulos WGCNA de hormigas, y F1 se correlacionó negativamente con los módulos de hormigas A14 y A15, ambos asociados con procesos neuronales del huésped (Fig. 2). El módulo F3 de procesos celulares centrales se correlacionó positivamente con el módulo de procesos neuronales A1519. La sobrerrepresentación de los tres módulos fúngicos WGCNA se mantuvo después de eliminar los PPI compartidos, pero el uSSP y el módulo efector F1 se perdieron después de eliminar las proteínas del huésped compartidas (Tabla 3).

Descubrimos que las proteínas Camponotus PPI se enriquecieron en 50 términos GO, 74 dominios PFAM y nueve módulos WGCNA (Tabla 3). Como los enriquecimientos del término GO y del dominio PFAM a menudo indican funciones similares, presentamos los resultados en gran medida desde la perspectiva del término GO. Destacamos los dominios PFAM para enfatizar o discutir resultados biológicamente interesantes que no se capturan bien solo con los términos GO.

Detectamos enriquecimientos del término GO para "actividad del receptor acoplado a proteína G (GPCR)" y "vía de señalización de GPCR" (Fig. 3). Estos enriquecimientos fueron el resultado de 71 IBP relacionados con GPCR con 16 proteínas Ophiocordyceps únicas (archivo complementario S1). Todas las proteínas receptoras de estos IBP, excepto dos, portaban el dominio PFAM "receptor transmembrana 7 (familia de la rodopsina)". Encontramos 33 genes proteicos únicos relacionados con GPCR (de 128 posibles con estos términos GO), con una variedad de ligandos putativos: 11 neuropéptidos (n = 12 receptores), cuatro monoaminas biogénicas (dopamina, serotonina, octopamina, tiramina) (n = 11 receptores), acetilcolina (n = 2 receptores), una proteína de la toxina del veneno de araña (alfa-latrotoxina) (n = 1 receptor) y receptores sensibles al azul de opsina y a los rayos ultravioleta (n = 2 receptores). Catorce de estos 33 receptores de Camponotus (o subunidades de receptores) pertenecían a los módulos A14 y A15 de WGCNA de procesos antineuronales, que mostraron una expresión general reducida durante la manipulación en comparación con las hormigas sanas (es decir, los módulos se correlacionaron negativamente con la manipulación)19. Se predijo que las proteínas PPI relacionadas con GPCR del huésped se unirían a 16 proteínas fúngicas que incluían cinco uSSP, una carboxilesterasa, una glicosil hidrolasa, una proteína secretora CAP rica en cisteína y una proteína tirosina fosfatasa. La mayoría de estas proteínas fúngicas se asignaron previamente a uSSP fúngicos y al módulo efector F2 (n = 9), pero incluyeron algunas en los módulos F1-4 (archivo complementario S1), todos los cuales también se correlacionaron con la infección y manipulación de huéspedes.

Enriquecimientos de proteínas de C. floridanus en IBP con proteínas fúngicas secretadas reguladas al alza. Los términos GO se trazan en un espacio semántico, que carece de cualquier unidad o valor inherente aparte de agrupar los términos por similitud funcional. Algunas etiquetas se omitieron para facilitar la lectura y cuando no eran relevantes para nuestra discusión de los resultados.

Las señales de enriquecimiento para los GPCR se conservaron después de que eliminamos tanto los PPI como las proteínas del huésped compartidas con hongos no específicos (Fig. 4). Veintiocho de las 33 proteínas huésped de GPCR permanecieron después de eliminar los IBP compartidos. Sin embargo, sólo quedaron siete después de filtrar las proteínas compartidas del huésped. Estas proteínas del huésped, que se predijo que se unirían de manera única a Ophiocordyceps durante la manipulación, eran un supuesto receptor de dopamina 2, un receptor de octopamina Oamb, un receptor tipo Matusalén 10, un receptor de orexina, un receptor de trissina, una subunidad de proteína quinasa dependiente de AMPc y un receptor sin un BLAST informativo. descripción (“proteína no caracterizada”). Las cuatro proteínas de Ophiocordyceps que se unen a estos receptores del huésped se predijeron en muchos IBP (rango = 101 a 458). El receptor de dopamina 2, el receptor de octopamina Oamb y el receptor no caracterizado compartían el mismo socio fúngico uSSP. Los receptores de orexina y trissina también compartían una proteína fúngica secretada sin anotar (más grande que un uSSP).

Red PPI con proteínas del huésped que contribuyen a enriquecimientos de términos GO seleccionados. Las proteínas del huésped (nodos cuadrados azules) están agrupadas y etiquetadas según su categoría funcional del término GO general y conectadas (bordes de línea gris) a sus socios fúngicos PPI que son proteínas secretadas (pequeños nodos circulares rosados) o uSSP (grandes nodos triangulares rojos) que Se descubrió que estaban regulados positivamente durante la manipulación del comportamiento de Camponotus por parte de Ophiocordyceps. Las proteínas pueden tener conexiones PPI fuera de las que se muestran aquí. (a) Red PPI sin filtrado PPI específico. (b) Red de PPI restantes después de eliminar los PPI compartidos con hongos específicos. Aunque se eliminaron casi el 30% de los PPI (bordes), la mayoría de las proteínas (nodos) y los resultados de enriquecimiento se mantuvieron. (c) Red de PPI restantes después de eliminar los PPI con todas las proteínas del huésped que también interactuaron con hongos específicos, independientemente de la ortología del socio de unión del hongo. Los términos GO relacionados con la señalización del receptor acoplado a proteína G y algunos enriquecimientos de oxidación-reducción persistieron después de este filtro. Se perdieron las señales de enriquecimiento para la transcripción y la unión al ADN, pero quedaron algunas proteínas individuales.

También encontramos el enriquecimiento de las funciones de oxidación-reducción entre las proteínas de Camponotus en los IBP (seis términos GO de apoyo) (Fig. 3, Archivo complementario S1). En total, 159 proteínas del huésped tenían anotaciones de oxidación-reducción, formando 321 PPI con 48 proteínas del parásito. Una pluralidad de proteínas del huésped estaban codificadas por genes del citocromo P450 (70 genes únicos, 15 subtipos putativos). Esta abundancia de citocromo P450, una hemoproteína, también contribuyó al enriquecimiento de los términos GO de "unión de hemo" y "unión de iones de hierro" (Fig. 3) y el dominio PFAM "citocromo P450" (Archivo complementario S1). Estas proteínas del citocromo P450 de Camponotus se combinan con 10 genes únicos de Ophiocordyceps, que consisten en uSSP y citocromo P450 de hongos. Otros contribuyentes notables al enriquecimiento del huésped de las funciones relacionadas con la reducción de la oxidación fueron las peroxiredoxinas, las lacasas, las deshidrogenasas y una proteína similar a la membrana de la vesícula sináptica vat-1 (archivo complementario S1). Las 48 proteínas fúngicas incluían citocromo P450, oxidasas y oxidorreductasas, amidasas, peptidasas y una enterotoxina.

Las señales de enriquecimiento para cuatro de los seis términos GO de oxidación-reducción se conservaron después de que eliminamos los PPI que se compartían con los hongos no específicos. Solo quedaron dos después de que aplicamos el filtro de proteína del huésped compartido más estricto (Archivo complementario S2). Además, los indicadores de citocromos, términos GO de unión a hemo y hierro y el dominio PFAM del “citocromo P450” continuaron enriqueciéndose después de cualquiera de los filtros (Archivo complementario S2). La mayoría de las proteínas del huésped pasaron el filtro PPI compartido (140 de 159), pero solo quedaron 19 después de eliminar las proteínas del huésped compartidas (Fig. 4). Las proteínas del citocromo P450 pasaron de una pluralidad a una mayoría dominante después del filtrado de proteínas del huésped compartido (17 de 19 proteínas), con ocho subtipos de citocromo P450: 3A19, 315a1, 4C1, 49a1, 6a13, 6a14, 6k1 y 9e2.

Se enriquecieron múltiples enriquecimientos que pueden asociarse a la transcripción y regulación de genes. Encontramos 204 proteínas huésped anotadas para cualquiera de "unión de ADN", "actividad del factor de transcripción de unión a ADN", "unión de ADN específica de secuencia", "actividad de ADN helicasa", "regulación de la transcripción, plantilla de ADN" y "ARNm". términos GO vinculantes” (Fig. 3). Estas proteínas contribuyeron de manera similar al alto enriquecimiento de dominios PFAM como "dominio de unión a ADN hélice-bucle-hélice", "tipo Zinc Finger C4", "dominio de 'caja emparejada'" y "factor de transcripción bZIP" (Archivo complementario S1 ). Estas 204 proteínas del huésped interactuaron con 43 proteínas fúngicas para generar 922 PPI. Entre las 204 proteínas del huésped, encontramos factores de transcripción y reguladores con muchas funciones, que incluyeron ejemplos asociados con el comportamiento de los insectos y la función neuronal, como la proteína 1 específica de Kenyon de tipo grande del cuerpo de hongo (p. ej., elevada en abejas obreras, comportamiento de búsqueda de alimento), grosella espinosa ( ej., función de la unión neuromuscular), Hairy (p. ej., represión genética mediada por hormona juvenil), receptor nuclear específico de fotorreceptor (detección de luz), RELOJ (relojes circadianos) y receptores nucleares de esteroides y ecdisona y proteínas inducidas71,72,73,74,75 . Otras proteínas, entendidas más claramente desde la perspectiva del desarrollo neuronal hasta el momento, producen fenotipos conductuales o locomotores atípicos cuando están desreguladas e incluyen a Jim Lovell, Dead ringer, Hairy/enhancer-of-split related, proteínas del complejo Achaete-scute y Forkhead76,77, 78,79,80,81. Estas 34 proteínas tomadas como ejemplos biológicamente relevantes representan 186 de los 922 PPI de regulación genética, interactuando con 20 proteínas de Ophiocordyceps que cubren una amplitud similar de tipos de proteínas que las 43 proteínas del parásito en general (Archivo complementario S1). Las 43 proteínas fúngicas incluyeron cinco uSSP que también se encontraron en los PPI informados anteriormente (Fig. 4A), tres que no lo fueron, y varias hidrolasas, oxidorreductasas, peptidasas y carboxilesterasas.

Todos los términos GO y dominios PFAM mencionados anteriormente continuaron enriqueciéndose después de eliminar los PPI compartidos (se retuvieron 191 de 204 proteínas del huésped), pero ninguna de estas anotaciones continuó enriquecida después de eliminar proteínas del huésped no específicas compartidas (se retuvieron cinco proteínas del huésped) (Fig. 4, Archivo complementario S2).

Encontramos 28 proteínas de hormiga que compartían el término GO enriquecido "constituyente estructural de la cutícula" (Fig. 3) y el dominio PFAM "proteína de cutícula de insecto" (Archivo complementario S1). Predijimos que estas proteínas de hormigas interactuarían con 22 proteínas fúngicas para formar 138 PPI (Fig. 4A). Estas proteínas del huésped incluían (pro-)resilina, proteínas estructurales de la endocutícula y una variedad de "proteínas de la cutícula" (p. ej., "proteína de la cutícula 7"). Las proteínas fúngicas incluían una proteína CAP y una carboxilesterasa que también se predijo que se uniría a los GPCR (ver arriba). Se compartieron cuatro uSSP fúngicos con las proteínas huésped de transcripción y unión al ADN. Además, identificamos una glicosil hidrolasa, una peptidasa similar a desintegrina/reprolisina, una serina peptidasa similar a subtilisina S8, peptidasas M43, un uSSP y una proteína secretada sin anotaciones (más grande que una uSSP). Estos enriquecimientos solo se mantuvieron bajo el filtro PPI compartido inespecífico (con las 28 proteínas cuticulares originales) y se perdieron con el filtro de proteína del huésped compartido (ninguna de las 28 proteínas estaba unida de forma única por Ophiocordyceps) (Fig. 4, Archivo complementario S2).

Los genes de Camponotus que previamente se determinó que se expresaban diferencialmente durante la manipulación, así como los módulos de genes del huésped correlacionados con la manipulación, se enriquecieron entre las proteínas PPI (archivo complementario S1). Se enriquecieron los DEG anfitriones tanto regulados hacia arriba como hacia abajo. Los DEG del huésped regulados positivamente se enriquecieron para funciones reguladoras de genes/ADN y los DEG regulados negativamente para la oxidación-reducción (Archivo complementario S1). Se enriquecieron tres módulos de hormigas WGCNA que tenían correlaciones significativas con la manipulación, y seis adicionales que no las tenían (de un total de 22 módulos posibles). El módulo A14 de "procesos neuronales" se correlacionó negativamente con la manipulación y el uSSP fúngico y el módulo efectores F1 (Fig. 2). Este módulo huésped incluía muchos genes supuestamente asociados con la función neuronal, incluidos los GPCR informados anteriormente19. El otro módulo de procesos neuronales del huésped, A15, no estaba enriquecido con IBP. El módulo A10 se correlacionó positivamente con la manipulación y contenía señales de enriquecimiento para los términos GO que indican "transducción y transcripción de señales" 19 (Fig. 2). El módulo A4 tuvo una correlación positiva con la manipulación y contenía señales de enriquecimiento para "proteosomas y detección de olores"19 (Fig. 2). Estos tres módulos de host pasaron el filtro PPI compartido pero no persistieron después de eliminar objetivos de host compartidos con hongos específicos.

Las interacciones moleculares interespecíficas durante la manipulación de C. floridanus por O. camponoti-floridani probablemente estén mediadas por proteínas efectoras del parásito que se dirigen a las proteínas del huésped. Para predecir tales PPI, utilizamos la herramienta de aprendizaje automático D-SCRIPT, que infiere relaciones estructurales entre proteínas sin depender de la homología de secuencia de toda la proteína con interacciones conocidas. Esta flexibilidad permite que los modelos D-SCRIPT extiendan las predicciones entre organismos y más allá de los PPI previamente documentados. Comparamos D-SCRIPT con un conjunto de datos que incluye IBP de hongos y animales respaldados experimentalmente. Esta evaluación indicó que D-SCRIPT puede producir predicciones significativas sobre PPI interespecíficos, aunque funciona mejor con datos de una sola especie. D-SCRIPT predijo varios miles de PPI entre las proteínas del huésped Camponotus y las proteínas del parásito Ophiocordyceps secretadas y reguladas al alza. Incluso con un bajo recuerdo (identificación de verdaderos IBP), es posible detectar enriquecimientos funcionales y tendencias a nivel de grupo. Las predicciones correctas de los PPI reflejan una señal biológica verdadera, mientras que, muy probablemente, el ruido de una predicción incorrecta no produciría frecuentemente señales de enriquecimiento coherentes.

Debido al terreno desconocido para aprovechar este enfoque entre especies que no son modelo, intentamos proponer hipótesis que equilibren la plausibilidad biológica y la posibilidad de interacciones novedosas. Por un lado, consideramos las predicciones del PPI a la luz del conocimiento previo sobre las proteínas y la función celular. Sin embargo, dado que los aspectos moleculares de la manipulación parasitaria aún están por descubrir, también consideramos que mecanismos no descritos o inusuales pueden subyacer a estas interacciones. A menudo, encontramos que proteínas individuales, especialmente de Ophiocordyceps, estaban en múltiples IBP huésped-parásito. Aunque en algunos casos estas podrían ser predicciones erróneas, los efectores de Ophiocordyceps pueden unirse a muchas proteínas del huésped a través de diferentes vías. Este es un fenómeno comúnmente observado en las interacciones microbio-planta, y posiblemente sea incluso la norma2,4. Además, encontramos que solo el término de anotación de peptidasa S8 estaba enriquecido entre las proteínas reguladas positivamente secretadas por Ophiocordyceps que estaban en los IBP con proteínas de Camponotus. Este hallazgo indica que las proteínas PPI no son un subconjunto muy distinto del secretoma fúngico (es decir, proteínas de fondo del análisis de enriquecimiento), que está funcionalmente enriquecido para la patogénesis y la actividad proteolítica en general19. Por el contrario, detectamos muchas anotaciones enriquecidas para el lado anfitrión de las interacciones.

Las proteínas PPI de los hongos se enriquecieron en los dominios de peptidasa S8, lo que indica que un número significativo de estas proteínas tenían funciones proteolíticas con objetivos posiblemente diversos82. Las proteínas cuticulares del huésped son un objetivo canónico para dichos efectores, como se analiza a continuación. Además, múltiples proteínas motoras de cinesina del huésped estaban en los IBP con estas proteasas de Ophiocordyceps. Las cinesinas desempeñan un papel en los procesos de transporte mitótico e intracelular, con funciones clave en el transporte de vesículas hacia la periferia de las neuronas83. Los defectos en la actividad de la cinesina pueden provocar una liberación desregulada de neurotransmisores en las sinapsis, contribuyendo así a un deterioro de las funciones neurológicas y del desarrollo83,84. A partir de estas interacciones predichas entre peptidasa S8 y cinesina, inferimos que el hongo puede estar desregulando los procesos centrales de la célula huésped. cuyos efectos posiblemente afecten la señalización neuronal y la liberación de neurotransmisores para contribuir a fenotipos conductuales modificados. También predijimos que estas peptidasas interactuarían con múltiples proteínas de los poros nucleares de Camponotus. Aunque algunos componentes del poro nuclear se someten a una modificación postraduccional proteolítica para eliminar la SUMOilación85,86, esas peptidasas pertenecen a una familia diferente a las peptidasas S8. Si las interacciones predichas entre la peptidasa S8 y las proteínas nucleoporas son genuinas, esto podría significar que el parásito altera el transporte de moléculas dentro y fuera del núcleo huésped. Especulativamente, esto podría facilitar la entrada de proteínas fúngicas que se unen a los factores de transcripción del huésped.

Detectamos más de 30 GPCR de hormigas o subunidades de GPCR en PPI con proteínas fúngicas. La mayoría de los GPCR eran de la familia de la rodopsina/A e incluían receptores relacionados con monoaminas biogénicas, acetilcolina y neuropéptidos. Estos receptores ofrecen una amplia gama de conexiones hipotéticas con el comportamiento manipulado de las hormigas. Comúnmente, estos receptores y sus ligandos se han relacionado con la locomoción, la alimentación y los ritmos circadianos, procesos que se han destacado previamente en hipótesis de Ophiocordyceps y otras manipulaciones conductuales de enfermedades de la cumbre de hongos e insectos10,14,19,87,88.

Los neurotransmisores monoamina dopamina, serotonina, octopamina (análoga a la norepinefrina de los vertebrados) y tiramina se han implicado en la modulación de las conductas locomotoras, de búsqueda de alimento, de aprendizaje, sociales, reproductivas y agresivas en muchos insectos, con evidencia experimental en insectos sociales, incluidas las hormigas89,90 ,91,92,93,94. En comparación con los hongos aespecíficos probados, tanto el receptor de dopamina como el de octopamina de C. floridanus estaban unidos de forma única por proteínas secretadas reguladas positivamente por Ophiocordyceps. Esta interacción implica hipotéticamente a estos receptores del huésped en interacciones específicas de Ophiocordyceps, como la manipulación conductual. Además, detectamos dos receptores muscarínicos de acetilcolina asociados con neuronas sensoriales y motoras en animales que no son insectos95,96,97. En las abejas, la activación excesiva de los receptores de acetilcolina puede provocar cambios en los comportamientos locomotores, de navegación, de búsqueda de alimento y sociales98. También se han observado cambios en tales comportamientos en hormigas C. floridanus infectadas con O. camponoti-floridani. El comportamiento locomotor mejora en estas hormigas, mientras que los comportamientos sociales disminuyen, las actividades diarias de búsqueda de alimento se vuelven arrítmicas y las capacidades de navegación parecen menos efectivas17.

Los neuropéptidos GPCR en los IBP tenían una variedad de ligandos putativos que vinculaban la interferencia del parásito con procesos que regulan el comportamiento, como el ritmo circadiano, la señalización nutricional, las hormonas de los insectos y la recepción de olores. Estos GPCR incluían un receptor de trissina del huésped y un receptor de alatotropina (anotado como receptor de "orexina", pero probablemente un receptor de alatotropina en insectos), que, en comparación con los hongos no específicos, se predijo que solo se uniría Ophiocordyceps. Entre estos dos receptores, la desregulación de la alimentación y el control circadiano de la actividad locomotora, la producción de hormonas juveniles, la activación inmune y la estimulación muscular son posibles efectos99,100,101,102,103,104,105. El ritmo circadiano está relacionado con el comportamiento de búsqueda de alimento de las hormigas (y, quizás indirectamente, con la alimentación) y se ve afectado por la infección por Ophiocordyceps17. Las conductas sincronizadas de alcanzar la cima y morder a la hora del día sugieren además un papel para el control circadiano de la actividad15,19,23. Entrelazada con los procesos de alimentación y búsqueda de alimento en las hormigas, la hormona juvenil media la señalización relacionada con la insulina/alimentación y la identidad de casta social (p. ej., trabajadores de búsqueda de alimento)28,106,107,108. Entre los objetivos del neuropéptido GPCR del huésped compartidos con los hongos aespecíficos, predijimos la unión de receptores también asociados con la locomoción y los niveles de actividad, alimentación, agresión, control muscular, hormona juvenil, comportamiento reproductivo o feromonas que incluían aquellas activadas por: alatostatina-A109, 110,111,112, hormona adipocinética o corazonina (es decir, un receptor de la “hormona liberadora de gondaotropina”)113, péptidos similares a la colecistoquinina114, CCHamida-2115 y piroquinina, neuropéptido activador de la biosíntesis de feromonas (PBAN) y/o neuropéptidos tipo capa116,117,118. La detección de olores y feromonas son elementos clave de la comunicación, la regulación del comportamiento y las interacciones sociales de las hormigas119,120,121. Los GPCR típicamente involucrados en la respuesta odorífera pueden desregularse por efectores fúngicos para amortiguar la interacción con compañeros de nido y/o inducir un comportamiento aberrante sin señales normales. En conjunto, encontramos múltiples PPI que involucran GPCR de hormigas supuestamente involucrados en sistemas de señalización que podrían controlar qué y cuándo ciertos comportamientos son realizados por hormigas manipuladas.

También predijimos PPI que involucran una supuesta subunidad catalítica de proteína quinasa dependiente de AMPc del huésped, que se encuentra solo entre Ophiocordyceps y Camponotus, y una subunidad alfa de proteína G del huésped, las cuales desempeñan funciones importantes como componentes de los GPCR. También se descubrió previamente que esta subunidad alfa estaba regulada negativamente en Camponotus19 manipulado. Anteriormente se había planteado la hipótesis de que la interferencia de Ophiocordyceps con la señalización del GPCR del huésped estaba mediada, al menos en parte, por enterotoxinas y otras toxinas proteicas fúngicas que interfieren con los niveles de AMPc y la transducción de señales14,19,24,25.

Dada la señal de interferencia de GPCR, tanto con nuestros análisis más amplios como más limitados, y que muchos de estos receptores/ligandos se superponen en sus asociaciones de comportamiento, sugerimos que esto proporciona evidencia de los PPI de GPCR huésped-parásito como un mecanismo de manipulación conductual utilizado por Ophiocordyceps. . Las contrapartes fúngicas en estos IBP efectores del parásito-GPCR del huésped a menudo se predijeron en muchas interacciones. Estas proteínas fúngicas incluían cinco uSSP regulados positivamente durante la manipulación y correlacionados con la manipulación en módulos WGCNA19. Dado que estas proteínas fúngicas carecen de anotaciones, aún no podemos determinar si podrían ser agonistas o antagonistas, ni si se unen al sitio del ligando o a otra parte del receptor. Como no se predijo que estos uSSP se unieran solo a estas proteínas del huésped, es menos probable que su interacción con los receptores esté mediada por sitios de unión receptor-ligando específicos que sitios de contacto más genéricos en otras partes de la proteína del huésped.

Predijimos más de 300 PPI que contribuyeron a un enriquecimiento de los procesos de oxidación-reducción entre las proteínas del huésped. Los procesos de oxidación-reducción pueden estar involucrados en una variedad de vías metabólicas, de desarrollo y de interacción huésped-parásito que previamente se había planteado la hipótesis de que desempeñaban un papel en las infecciones por Ophiocordyceps14,19,122,123. Aproximadamente la mitad de las proteínas del huésped eran supuestas citocromo P450, con señales de enriquecimiento para el citocromo P450 mantenidas después del filtrado de hongos específicos. En los insectos, las proteínas del citocromo P450 suelen estar implicadas en el metabolismo hormonal (p. ej., ecdisona y hormona juvenil), la respuesta al estrés, los procesos de desintoxicación xenobiótica y el desarrollo cuticular124,125,126,127,128,129,130. Por ejemplo, encontramos múltiples proteínas del citocromo p450 unidas exclusivamente a Ophiocordyceps del subtipo 4C1 que ha sido implicado en la respuesta al estrés (p. ej., aislamiento social, temperatura, rayos UV o inanición) y en la desintoxicación de insecticidas/xenobióticos, y está regulado por hormonas, incluidas las juveniles. hormona126,131,132,133,134. A su vez, D-SCRIPT predijo que muchos de los citocromos P450 del huésped interactuaban con los citocromos P450 de los hongos. Aunque las proteínas del citocromo P450 a menudo actúan de forma independiente, la formación de homodímeros y heterodímeros de las proteínas del citocromo P450 puede modular la función de la proteína de manera positiva, negativa y específica del sustrato135. Los IBP relacionados con la oxidación-reducción podrían representar con mayor fuerza el estrés fisiológico y los procesos celulares antagónicos entre el huésped y el parásito. Sin embargo, la interferencia de los hongos con estas vías también puede ser un elemento crítico para crear un huésped susceptible a la manipulación.

Encontramos signos que sugieren que Ophiocordyceps podría interferir con la regulación del gen Camponotus a través de proteínas que se unen a factores de transcripción del huésped y proteínas de unión a ADN o ARNm. El uso de las propias células del huésped para desregular las vías de comportamiento podría ser metabólicamente favorable para el parásito. Algunas de las proteínas fúngicas en estos IBP eran uSSP y, por lo tanto, no podemos predecir el resultado funcional de esos IBP. Sin embargo, varias proteínas del parásito eran hidrolasas. Sugerimos que estas hidrolasas escinden de manera más plausible las proteínas del huésped o sus modificaciones postraduccionales. Dependiendo del papel de la proteína y del enlace específico roto, la actividad de la hidrolasa del parásito podría aumentar o disminuir la transcripción de los genes del huésped. Entre los ca. De 200 proteínas del huésped en la categoría de unión a nucleótidos, encontramos muchas relacionadas con la actividad conductual a través de cambios en la locomoción, alimentación/buscando alimento, gravitaxis, percepción de la luz, relojes circadianos, hormonas relacionadas con el desarrollo y las castas sociales, y mantenimiento neuronal. Al cubrir una variedad de procesos similar a los GPCR del huésped en los PPI, la interferencia transcripcional puede ser una estrategia complementaria del parásito para modificar sus huéspedes. Sin embargo, muy pocos de estos supuestos objetivos pasaron el filtro de proteína huésped específico compartido más estricto. Como tal, es difícil analizar hipótesis específicas sobre factores de transcripción individuales. Sin embargo, como categoría funcional más amplia, muchas de estas proteínas del huésped se cruzan con procesos que parecen relevantes para el comportamiento de las hormigas manipuladas.

Durante la manipulación, el hongo también secreta proteínas que se predice que se unirán a las proteínas de la cutícula del huésped y del tejido conectivo. Al ser un endoparásito, Ophiocordyceps tiene acceso directo a los tejidos conectivos internos del huésped, la capa endocuticular (una vez que se rompe la epidermis) y el revestimiento cuticular del intestino y la tráquea, que incluye tejidos que contienen quitina70,136. Sin embargo, la pared celular del hongo también contiene quitina. Como tal, no podemos descartar por completo que algunas de estas proteínas fúngicas secretadas puedan ser simplemente proteínas modificadoras de la pared celular que se ha predicho erróneamente que se unen a proteínas de hormigas asociadas a la quitina. Sin embargo, el hongo podría estar degradando proteínas cuticulares para nutrirse, desprendiendo músculos o preparándose para que las hifas emergentes crezcan más tarde en el cadáver huésped. La evidencia que corrobora la alteración de la musculatura proviene de un trabajo microscópico detallado en hormigas infectadas con Ophiocordyceps en el momento de la manipulación de la conducta de morder y subir a la cima. Estos informes describen signos visuales de invasión fúngica, degradación de tejidos y atrofia de los músculos de la mandíbula de hormigas manipuladas15,22,29,137.

Los interactuantes fúngicos predichos con las proteínas estructurales del huésped incluyeron múltiples proteasas, como una metaloproteasa similar a M43 y una serina peptidasa similar a subtilisina S8. Las peptidasas S8 pueden degradar la cutícula de los insectos y se encuentran en muchos hongos138,139. También detectamos proteínas secretadas no anotadas en IBP de proteínas cuticulares que podrían tener funciones similares o diferentes. Los hongos aespecíficos incluían un entomopatógeno generalista capaz de degradar una amplia variedad de tejidos de insectos (C. bassiana); De acuerdo con esto, no encontramos objetivos de proteína cuticular específica para el huésped de Ophiocordyceps.

Las proteínas PPI de Ophiocordyceps se enriquecieron para módulos WGCNA asociados transcripcionalmente con la manipulación y que contienen uSSP y otros efectores previamente hipotetizados (F1 y F2) 19. En Camponotus, los módulos genéticos asociados con procesos neuronales y GPCR (A14) y señalización y transcripción (A10) respaldan aún más la participación de estos procesos con la manipulación19. Suponiendo “culpabilidad por asociación”, en algunos casos esto podría indicar que estos IBP están relacionados con procesos de infección y manipulación, incluso si todavía carecemos de hipótesis mecanicistas claras sobre cómo (por ejemplo, IBP con uSSP)140,141,142. Además, los DEG19 del huésped tanto regulados hacia arriba como hacia abajo se enriquecieron en PPI predichos, lo que posiblemente indica respuestas homeostáticas a la modulación fúngica de los niveles de proteínas funcionales. Como tal, las predicciones a nivel de proteoma que hicimos en este estudio están en línea con trabajos de transcriptómica anteriores. Por lo tanto, este trabajo sirve como una línea adicional de evidencia para ciertos procesos del huésped y reduce el grupo de candidatos efectores bien respaldados involucrados en la manipulación conductual.

Ante el desafío de descubrir cómo puede operar a nivel molecular un parasitismo con dos especies que no son modelo, combinamos múltiples tipos de datos y herramientas para predecir los PPI huésped-parásito. Estos enfoques son factibles en muchos sistemas de estudio, incluso para aquellos que pueden carecer de herramientas para pruebas funcionales sofisticadas. Empleamos un programa de aprendizaje automático con conciencia estructural, D-SCRIPT, para predecir los PPI más allá de las interacciones bien documentadas. Al combinar datos genómicos y transcriptómicos, seleccionamos PPI de interés con múltiples herramientas bioinformáticas para: (i) anotar proteínas fúngicas secretadas, (ii) filtrar interacciones predichas entre diferentes especies y (iii) seleccionar proteínas vinculadas a una mayor expresión genética durante la infección. Utilizando los PPI resultantes, realizamos análisis de enriquecimiento para identificar categorías funcionales que deberían ser sólidas ante las tasas de error computacional a nivel de PPI individual. En conjunto, produjimos múltiples hipótesis que conectan los IBP interespecíficos huésped-parásito con procesos relacionados con la infección y manipulación de Camponotus por Ophiocordyceps. Destacamos la evidencia de IBP que involucran proteasas S8 fúngicas e IBP que involucran procesos de oxidación-reducción del huésped, proteínas cuticulares, regulación genética y GPCR. Especialmente, con resultados analíticamente sólidos y vínculos biológicos directos con el comportamiento, enfatizamos la desregulación parasitaria de la señalización de GPCR como un mecanismo de manipulación conductual parasitaria.

Los conjuntos de genomas utilizados para este estudio están disponibles en NCBI: O. camponoti-floridani (GCA_012980515.1), C. floridanus (GCA_003227725.1), C. bassiana (GCA_000280675.1), T. reesei (GCA_000167675.2), y S. cerevisiae (GCF_000146045.2)7,19,49,66,67. Los datos de secuencia transcriptómica de O. camponoti-floridani y C. floridanus también están alojados en NCBI (BioProject PRJNA600972)19. Los datos transcriptómicos analizados utilizados aquí están disponibles en figshare, como información complementaria asociada con su publicación original (https://doi.org/10.25387/g3.12121659)19. Los resultados de predicción y enriquecimiento están disponibles en los archivos complementarios S1 y S2 publicados con este artículo.

Beckerson, WC y cols. Causa y efectores: las comparaciones de todo el genoma revelan conjuntos de efectores compartidos pero que evolucionan rápidamente entre hongos castradores de plantas específicos del huésped. MBio 10, (2019).

Hogenhout, SA, Van Der Hoorn, RAL, Terauchi, R. & Kamoun, S. Conceptos emergentes en biología efectora de organismos asociados a plantas. Mol. Interacción planta-microbio. 22, 115-122 (2009).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Wang, H., Peng, H., Li, W., Cheng, P. & Gong, M. Las toxinas de Beauveria bassiana y las estrategias para mejorar su virulencia a los insectos. Frente. Microbiol. 12, 2375 (2021).

Google Académico

Win, J. y col. Biología efectora de organismos asociados a plantas: conceptos y perspectivas. Puerto de primavera fría. Síntoma. Cuant. Biol. 77, 235–247 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Cen, K., Li, B., Lu, Y., Zhang, S. y Wang, C. Los efectores divergentes de LysM contribuyen a la virulencia de Beauveria bassiana mediante la evasión de las defensas inmunes de los insectos. PLOS Patog. 13, e1006604 (2017).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, C. y Wang, S. Hongos patógenos de insectos: genómica, interacciones moleculares y mejoras genéticas. Año. Rev. Entomol. 62, 73–90 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Xiao, G. y col. Perspectivas genómicas sobre la evolución de la entomopatogenicidad fúngica en Beauveria bassiana. Ciencia. Rep. 2, 483 (2012).

Artículo ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Araújo, JPM & Hughes, DP Los hongos hormiga zombi surgieron de ancestros no manipuladores que infectaban a los escarabajos. actual. Biol. 29, 1–4 (2019).

Artículo de Google Scholar

Andersen, SB y cols. La vida de una hormiga muerta: la expresión de un fenotipo adaptativo extendido. Soy. Nat. 174, 424–433 (2009).

Artículo ADS PubMed Google Scholar

de Bekker, C., Beckerson, WC y Elya, C. Mecanismos detrás de la locura: ¿Cómo afectan los entomopatógenos fúngicos creadores de zombis al comportamiento del huésped para aumentar la transmisión? MBio 12, (2021).

Lovett, B., St. Leger, RJ y de Fine Licht, HH Pasando suavemente a esas buenas noches inducidas por patógenos. J. Inverterbr. Patol. 174, 107398 (2020).

Andriolli, FS et al. ¿Los hongos hormigas zombies convierten a sus anfitriones en buscadores de luz? Comportamiento. Ecológico. 30, 609–616 (2019).

Artículo de Google Scholar

Will, I., Linehan, S., Jenkins, DG y de Bekker, C. Historia natural y efectos ecológicos sobre el establecimiento y destino de los cadáveres de hormigas carpinteras de Florida infectados por el manipulador parásito Ophiocordyceps camponoti-floridani. Función. Ecológico. 00, 1-14 (2022).

Google Académico

de Bekker, C. et al. La expresión genética durante el comportamiento de picadura de hormiga zombie refleja la complejidad subyacente a la manipulación del comportamiento de los parásitos fúngicos. Genoma de BMC. 16, 620 (2015).

Artículo de Google Scholar

Hughes, DP y cols. Mecanismos de comportamiento y síntomas morfológicos de hormigas zombies que mueren por infección fúngica. BMC Ecología. 11, 13 (2011).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Pontoppidan, MB, Himaman, W., Hywel-Jones, NL, Boomsma, JJ & Hughes, DP Cementerios en movimiento: la distribución espacio-temporal de hormigas muertas infectadas con Ophiocordyceps. MÁS UNO 4, e4835 (2009).

Artículo ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Trinh, T., Ouellette, R. y de Bekker, C. Perderse: el secuestro por hongos del comportamiento de búsqueda de alimento de las hormigas en el espacio y el tiempo. Animación. Comportamiento. 181, 165–184 (2021).

Artículo de Google Scholar

Evans, HC Hongos entomógenos en ecosistemas de bosques tropicales: una evaluación. Ecológico. Entomol. 7–60 (1982).

Will, I. et al. Fundamentos genéticos de la manipulación del huésped por parte de Ophiocordyceps según lo revelado por la transcriptómica comparativa. G3 (Betesda). 10, 2275–2296 (2020).

Beckerson, WC, Krider, C., Mohammad, UA y Bekker, C. de. 28 minutos después: Investigando el papel de compuestos similares a aflatrem en la manipulación de hormigas zombies por parte del parásito Ophiocordyceps. bioRxiv (2023). https://doi.org/10.1101/2022.09.08.507134.

Loreto, RG & Hughes, DP La alteración metabólica y aparente preservación del cerebro de la hormiga zombie. J. Fisiol de insectos. 118, 103918 (2019).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Zheng, S. y col. Los parásitos fúngicos especializados y generalistas inducen distintos cambios bioquímicos en los músculos de la mandíbula de su huésped. En t. J. Mol. Ciencia. 20, (2019).

de Bekker, C. et al. Manipulación del cerebro de hormiga específica de una especie por parte de un parásito fúngico especializado. BMC evolución. Biol. 14, 166 (2014).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

de Bekker, C., Ohm, RA, Evans, HC, Brachmann, A. & Hughes, DP Los genomas de Ophiocordyceps que infectan hormigas revelan una alta diversidad de posibles genes de manipulación del comportamiento y un posible papel importante de las enterotoxinas. Ciencia. Rep. 7, 12508 (2017).

Artículo ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Kobmoo, N. y col. Una exploración del genoma de la selección diversificada en hongos hormiga zombi Ophiocordyceps sugiere un papel de las enterotoxinas en la coevolución y la especificidad del huésped. Mol. Ecológico. 27, 3582–3598 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

de Bekker, C. Interacciones entre Ophiocordyceps y hormigas como modelo integrador para comprender las bases moleculares de la manipulación conductual de los parásitos. actual. Opinión. Ciencia de insectos. 33, 19-24 (2019).

Artículo PubMed Google Scholar

de Bekker, C., Merrow, M. & Hughes, DP Del comportamiento a los mecanismos: un enfoque integrador de la manipulación por parte de un hongo parásito (Ophiocordyceps unilateralis sl) de sus hormigas hospedadoras (Camponotus spp.). Integral comp. Biol. 52, 166-176 (2014).

de Bekker, C. y Das, B. Secuestro del tiempo: cómo los hongos Ophiocordyceps podrían utilizar relojes de hormigas hospedadoras para manipular el comportamiento. Inmunol parásito. 44, e12909 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Mangold, CA, Ishler, MJ, Loreto, RG, Hazen, ML y Hughes, DP Agarre mortal de la hormiga zombi debido a músculos mandibulares hipercontraídos. J. Exp. Biol. 222, jeb200683 (2019).

Agany, DDMM, Pietri, JE y Gnimpieba, EZ Evaluación de las relaciones vector-huésped-patógeno mediante minería de datos y aprendizaje automático. Computadora. Estructura. Biotecnología. J. 18, 1704 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Soyemi, J., Isewon, I., Oyelade, J. y Adebiyi, E. Se revisaron las predicciones de la interacción proteína entre especies/huésped-parásito. actual. Bioinformar. 13, 396 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Gupta, SK, Srivastava, M., Osmanoglu, Ö. & Dandekar, T. Inferencia de todo el genoma de la red de interacción proteína-proteína de Camponotus floridanus utilizando mapeo homólogo y pares de perfiles de dominio que interactúan. Ciencia. Rep. 10, 2334 (2020).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Loaiza, CD, Duhan, N., Lister, M. y Kaundal, R. La predicción in silico de las interacciones proteína huésped-patógeno en el patógeno de la melioidosis Burkholderia pseudomallei y en humanos revela nuevos factores de virulencia y sus objetivos. Breve. Bioinformar. 22, 1-18 (2021).

Artículo CAS Google Scholar

Ma, S. y col. Predicción de interacciones proteína-proteína entre hongo (Magnaporthe grisea) y arroz (Oryza sativa L.). Breve. Bioinformar. 20, 448–456 (2019).

Sledzieski, S., Singh, R., Cowen, L. y Berger, B. D-SCRIPT traduce el genoma en fenoma con predicciones basadas en secuencias, conscientes de la estructura y a escala genómica de las interacciones proteína-proteína. Sistema celular. 12, 969-982.e6 (2021).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chen, H. y col. Evaluación sistemática de métodos de aprendizaje automático para identificar interacciones proteína-proteína patógeno-humano. Breve. Bioinformar. 22, 1-21 (2021).

Google Académico

Walhout, AJM y cols. Mapeo de interacción de proteínas en C. elegans utilizando proteínas involucradas en el desarrollo vulvar. Ciencia (80-. ). 287, 116-122 (2000).

Hu, X., Feng, C., Ling, T. y Chen, M. Marcos de aprendizaje profundo para la predicción de la interacción proteína-proteína. Computadora. Estructura. Biotecnología. J. 20, (2022).

Canción, B. et al. El aprendizaje de las estructuras espaciales de las proteínas mejora la predicción de la interacción proteína-proteína. Breve. Bioinformar. 23, 1-11 (2022).

Artículo de Google Scholar

Singh, R., Devkota, K., Sledzieski, S., Berger, B. y Cowen, L. Topsy-Turvy: Integración de una visión global en la predicción de PPI basada en secuencias. Bioinformática 38, i264 – i272 (2022).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Yang, S., Feng, D., Cheng, P., Liu, Y. y Wang, S. Explorando el conocimiento de un excelente transformador de interacción proteína-proteína. bioRxiv (2023). https://doi.org/10.1101/2023.02.09.527848.

Chen, M. y col. Predicción multifacética de interacción proteína-proteína basada en RCNN residual siamés. Bioinformática 35, i305 – i314 (2019).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hwang, H., Vreven, T., Janin, J. & Weng, Z. Prueba comparativa de acoplamiento proteína-proteína versión 4.0. Estructura de las proteínas. Función. Bioinformación. 78, 3111–3114 (2010).

Cheng, Q. y col. Descubrimiento de una nueva familia de proteínas pequeñas secretadas con motivo IGY N-terminal conservado en hongos Dikarya. Genoma de BMC. 15, 1-12 (2014).

Artículo de Google Scholar

Feldman, D., Yarden, O. y Hadar, Y. Buscando las funciones de las proteínas de pequeña secreción de hongos que afectan los estilos de vida saprofitos. Frente. Microbiol. 11, 455 (2020).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Fischer, R. & Requena, N. Proteínas de pequeña secreción como factores de virulencia en hongos atrapadores de nematodos. Tendencias Microbiol. https://doi.org/10.1016/J.TIM.2022.03.005 (2022).

Artículo PubMed Google Scholar

Steinegger, M. & Söding, J. MMseqs2 permite la búsqueda de secuencias de proteínas sensibles para el análisis de conjuntos de datos masivos. Nat. Biotecnología. 2017 3511 35, 1026–1028 (2017).

Szklarczyk, D. y col. La base de datos STRING en 2023: redes de asociación proteína-proteína y análisis de enriquecimiento funcional para cualquier genoma secuenciado de interés. Ácidos nucleicos res. 51, D638 (2023).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Shields, EJ, Sheng, L., Weiner, AK, García, BA y Bonasio, R. Los ensamblajes del genoma de alta calidad revelan ARN largos no codificantes expresados ​​en cerebros de hormigas. Representante celular 23, 3078–3090 (2018).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Teufel, F. y col. SignalP 6.0 predice los cinco tipos de péptidos señal utilizando modelos de lenguaje de proteínas. Nat. Biotecnología. 2022 407 40, 1023–1025 (2022).

Krogh, A., Larsson, B., von Heijne, G. & Sonnhammer, EL Predicción de la topología de proteínas transmembrana con un modelo de Markov oculto: aplicación a genomas completos. J. Mol. Biol. 305, 567–580 (2001).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Käll, L., Krogh, A. & Sonnhammer, ELL Un método combinado de predicción de péptidos señal y topología transmembrana. J. Mol. Biol. 338, 1027–1036 (2004).

Artículo PubMed Google Scholar

Sigrist, CJA et al. PROSITE: una base de datos documentada que utiliza patrones y perfiles como descriptores de motivos. Breve. Bioinformar. 3, 265–274 (2002).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Pierleoni, A., Martelli, P. y Casadio, R. PredGPI: un predictor de anclaje GPI. BMC Bioinf. 9, 1-11 (2008).

Artículo de Google Scholar

Brameier, M., Krings, A. y MacCallum, RM NucPred: predicción de la localización nuclear de proteínas. Bioinformática 23, 1159-1160 (2007).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Emanuelsson, O., Nielsen, H., Brunak, S. y Von Heijne, G. Predicción de la localización subcelular de proteínas en función de su secuencia de aminoácidos N-terminal. J. Mol. Biol. 300, 1005-1016 (2000).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Lechner, M. y col. Proteinorto: Detección de (Co-)ortólogos en análisis a gran escala. BMC Bioinf. 12, 1–9 (2011).

Artículo de Google Scholar

Ashburner, M. y col. Ontología genética: herramienta para la unificación de la biología. Nat. Gineta. 25, 25-29 (2000).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Finn, RD y cols. Pfam: la base de datos de familias de proteínas. Ácidos nucleicos res. 42, D222-D230 (2014).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Langfelder, P. & Horvath, S. WGCNA: Un paquete R para análisis de redes de correlación ponderada. BMC Bioinf. 9, 559 (2008).

Artículo de Google Scholar

Das, B. timecourseRnaseq: Análisis y visualización de datos de RNASeq en el tiempo. en https://github.com/biplabendu/timecourseRnaseq (2022).

Equipo central de R. R: Un lenguaje y entorno para la informática estadística. en https://www.r-project.org/ (2021).

Equipo RStudio. RStudio: Desarrollo integrado para R. en http://www.rstudio.com/ (2015).

Supek, F., Bošnjak, M., Škunca, N. & Šmuc, T. REVIGO resume y visualiza largas listas de términos de ontología genética. MÁS UNO 6, e21800 (2011).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wickham, H. ggplot2: Gráficos elegantes para análisis de datos. (Springer-Verlag, 2016).

Engel, SR y cols. Nuevos datos y colaboraciones en la base de datos del genoma de Saccharomyces: genoma de referencia actualizado, alelos y la Alianza de Recursos del Genoma. Genética 220, (2022).

Martínez, D. et al. Secuenciación del genoma y análisis del hongo degradador de biomasa Trichoderma reesei (sin. Hypocrea jecorina). Nat. Biotecnología. 2008 265 26, 553–560 (2008).

Shannon, P. y col. Cytoscape: un entorno de software para modelos integrados de redes de interacción biomoleculares. Genoma Res. 13, 2498–2504 (2003).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ammari, MG, Gresham, CR, McCarthy, FM y Nanduri, B. HPIDB 2.0: una base de datos seleccionada para interacciones huésped-patógeno. Base de datos 2016, 103 (2016).

Burrows, M. & Sutton, GP Las langostas utilizan un compuesto de resilina y cutícula dura como almacén de energía para saltar y patear. J. Exp. Biol. 215, 3501–3512 (2012).

PubMed Google Académico

Guo, Z., Qin, J., Zhou, X. y Zhang, Y. Factores de transcripción de insectos: un panorama de sus estructuras y funciones biológicas en Drosophila y más allá. En t. J. Mol. Ciencia. 19, (2018).

Liu, F. y col. Mblk-1 regula la capacidad de respuesta al azúcar en las abejas recolectoras (Apis mellifera). Ciencia de insectos. 29, 683–690 (2022).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Marie, B., Pym, E., Bergquist, S. & Davis, GW La homeostasis sináptica se consolida mediante el gen del destino celular de la grosella espinosa, un homólogo de Drosophila pax3/7. J. Neurosci. 30, 8071–8082 (2010).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Saha, TT y cols. Hairy y Groucho median la acción del receptor de la hormona juvenil tolerante al metopreno en la represión genética. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. Estados Unidos 113, E735-E743 (2016).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Velarde, RA, Robinson, GE y Fahrbach, SE Receptores nucleares de la abeja melífera: anotación y expresión en el cerebro adulto. Insecto Mol. Biol. 15, 583–595 (2006).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Bjorum, SM et al. La proteína del dominio BTB de Drosophila tiene funciones en múltiples comportamientos de larvas y adultos. MÁS UNO 8, 61270 (2013).

ADS del artículo Google Scholar

Cheng, YC y cols. El factor de transcripción relacionado con hairy/E(spl) 2 induce la proliferación de progenitores neurales y regula la neurogénesis y la gliogénesis. Desarrollo. Biol. 397, 116-128 (2015).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

García-Bellido, A. & De Celis, JF La compleja historia del complejo achaete-escudo: un caso paradigmático en el análisis de la organización y función de los genes durante el desarrollo. Genética 182, 631 (2009).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Häcker, U. et al. La proteína del cocodrilo del dominio de la cabeza de la horquilla de Drosophila es necesaria para el establecimiento de las estructuras de la cabeza. EMBO J. 14, 5306 (1995).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Shandala, T., Takizawa, K. y Saint, R. El gen regulador transcripcional retenido / timbre muerto es necesario para el posicionamiento de la glía longitudinal en el SNC embrionario de Drosophila. Desarrollo 130, 1505-1513 (2003).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Tang, B. y col. La proteína p1 de la caja de Forkhead es un represor transcripcional de la señalización inmunitaria en el SNC: implicaciones para la desregulación transcripcional en la enfermedad de Huntington. Tararear. Mol. Gineta. 21, 3097 (2012).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Muszewska, A. y col. Estilo de vida fúngico reflejado en el repertorio de serina proteasa. Ciencia. Rep. 2017 71 7, 1-12 (2017).

Klinman, E. & Holzbaur, ELF Avanzando con kinesina. Tendencias Neurociencias. 41, 555–556 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Liu, L., Downs, M., Guidry, J. y Wojcik, EJ Las interacciones entre orgánulos entre el RE y el huso mitótico facilitan la escisión de la proteasa Zika de la kinesina-5 humana y dan como resultado defectos mitóticos. iCiencia 24, 102385 (2021).

Hang, J. & Dasso, M. Asociación de la proteasa SUMO-1 SENP2 humana con el poro nuclear. J. Biol. Química. 277, 19961–19966 (2002).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Zhang, H., Saitoh, H. & Matunis, MJ Las enzimas de la vía de modificación SUMO se localizan en filamentos del complejo de poros nucleares. Mol. Celúla. Biol. 22, 6498–6508 (2002).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

de Bekker, C., Will, I., Hughes, DP, Brachmann, A. & Merrow, M. Ritmos diarios y patrones de enriquecimiento en el transcriptoma del parásito Ophiocordyceps kimflemingiae, que manipula el comportamiento. MÁS UNO 12, (2017).

Elya, C. y col. Manipulación robusta del comportamiento de Drosophila melanogaster por un hongo patógeno en el laboratorio. Elife 7, 1–34 (2018).

Artículo de Google Scholar

Adamo, SA Norepinefrina y octopamina: vinculación del estrés y la función inmune en todos los filos. ISJ 5, 12-19 (2008).

Google Académico

Adamo, SA, Linn, CE y Beckage, NE Parásitos: neurobiólogos de la evolución. J. Exp. Biol. 216, 3-10 (2013).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Aonuma, H. & Watanabe, T. Cambios en el contenido de amina biogénica cerebral asociados con el establecimiento temprano de colonias en la reina de la hormiga, Formica japonica. MÁS UNO 7, e43377–e43377 (2012).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Finetti, L., Roeder, T., Calò, G. & Bernacchia, G. Los receptores de tiramina tipo 1 del insecto: de la estructura al comportamiento. Insectos 12, 315 (2021).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Kamhi, JF, Arganda, S., Moreau, CS y Traniello, JFA Orígenes de la regulación aminérgica del comportamiento en sistemas sociales complejos de insectos. Frente. Sistema. Neurociencias. 11, 74 (2017).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Verlinden, H. Señalización de dopamina en langostas y otros insectos. Bioquímica de insectos. Mol. Biol. 97, 40–52 (2018).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Lee, YS y cols. Caracterización de GAR-2, un nuevo receptor de acetilcolina ligado a proteína G de Caenorhabditis elegans. J. Neuroquímica. 75, 1800–1809 (2000).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Stankiewicz, M. y col. Efectos de una fracción de veneno de ciempiés sobre el sistema nervioso de los insectos, un receptor nativo de ovocitos de Xenopus y sobre un receptor muscarínico expresado de Drosophila. Toxico 37, 1431-1445 (1999).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Tsentsevitsky, AN, Kovyazina, IV, Nurullin, LF y Nikolsky, EE Los colinorreceptores muscarínicos (tipo M1, M2, M3 y M4) modulan la secreción de acetilcolina en la unión neuromuscular de la rana. Neurociencias. Letón. 649, 62–69 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Grünewald, B. & Siefert, P. Acetilcolina y sus receptores en las abejas: participación en el desarrollo y deficiencias de los neonicotinoides. Insectos 10, (2019).

Hernández-Martõânez, S. et al. Alatotropina: un neuropéptido pleiotrópico que provoca respuestas inmunitarias en los mosquitos. MÁS UNO 12, e0175759 (2017).

Artículo de Google Scholar

Lismont, E. y col. Clonación molecular y caracterización del precursor y receptor de alatotropina en la langosta del desierto, Schistocerca gregaria. Frente. Neurociencias. 9, 84 (2015).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Nagata, S., Matsumoto, S., Mizoguchi, A. y Nagasawa, H. Identificación de ADNc que codifican alatotropina y péptidos similares a la alatotropina del gusano de seda Bombyx mori. Péptidos 34, 98-105 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Nässel, DR y Zandawala, M. Avances recientes en la señalización de neuropéptidos en Drosophila, desde los genes hasta la fisiología y el comportamiento. Prog. Neurobiol. 179, 101607 (2019).

Artículo PubMed Google Scholar

Petri, B., Homberg, U., Loesel, R. & Stengl, M. Evidencia del papel de GABA y alatotropina Mas en el arrastre fótico del reloj circadiano de la cucaracha Leucophaea maderae. J. Exp. Biol. 205, 1459-1469 (2002).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Abruzos, KC et al. El análisis de secuencia de ARN de las neuronas reloj y no reloj de Drosophila revela ciclos neuronales específicos y nuevos neuropéptidos candidatos. PLOS Genet. 13, e1006613 (2017).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Rodillo, L. et al. Clonación molecular, expresión e identificación de la región reguladora promotora del neuropéptido trissina en el sistema nervioso de la polilla de seda Bombyx mori. Res. de tejido celular. 364, 499–512 (2016).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Schwinghammer, MA, Zhou, X., Kambhampati, S., Bennett, GW y Scharf, ME Un nuevo gen de la familia de la comida para llevar implicado en el comportamiento de seguimiento de rastros de las termitas. Gen 474, 12-21 (2011).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Ament, SA, Corona, M., Pollock, HS & Robinson, GE La señalización de insulina está involucrada en la regulación de la división del trabajo de los trabajadores en las colonias de abejas melíferas. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. Estados Unidos 105, 4226–4231 (2008).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Chandra, V. y col. Regulación social de la señalización de la insulina y evolución de la eusocialidad en hormigas. Ciencia (80-. ). 361, 398–402 (2018).

Aguilar, R. et al. Expresión del gen de la alatostatina en el cerebro y el intestino medio, y actividad de las alatostatinas sintéticas en los procesos relacionados con la alimentación en la cucaracha Blattella germanica. Regul. Pepto. 115, 171-177 (2003).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Chen, J. y col. La señalización de allatostatina A en drosophila regula la alimentación y el sueño y está modulada por PDF. PLOS Genet. 12, e1006346 (2016).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Hergarden, AC, Tayler, TD y Anderson, DJ Las neuronas de allatostatina-A inhiben el comportamiento alimentario en Drosophila adulta. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. Estados Unidos 109, 3967–3972 (2012).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Tsao, CH, Chen, CC, Lin, CH, Yang, HY & Lin, S. Los cuerpos del hongo Drosophila integran señales de hambre y saciedad para controlar el comportamiento innato de búsqueda de alimentos. Elife 7, (2018).

Sakai, T. y col. Péptidos relacionados con la hormona liberadora de gonadotropina de invertebrados y sus receptores: una actualización. Frente. Endocrinol. (Lausana). 8, (2017).

Nässel, DR & Williams, MJ Péptido similar a la colecistoquinina (DSK) en Drosophila, no solo para la señalización de saciedad. Frente. Endocrinol. (Lausana). 5, (2014).

Ren, GR y cols. CCHamide-2 es un péptido cerebro-intestino orexigénico en Drosophila. MÁS UNO 10, e0133017 (2015).

Artículo PubMed PubMed Central Google Scholar

Choi, M.-Y., Vander Meer, RK, Coy, M. & Scharf, ME Impactos fenotípicos de la interferencia del ARN PBAN en una hormiga, Solenopsis invicta, y una polilla, Helicoverpa zea. J. Fisiol de insectos. 58, 1159-1165 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Jurenka, R. & Nusawardani, T. La familia de péptidos de neuropéptidos activadores de la biosíntesis de piroquininas/feromonas (PBAN) y sus receptores en Insecta: el rastro evolutivo indica posibles dominios de unión al ligando del receptor. Insecto Mol. Biol. 20, 323–334 (2011).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Ragionieri, L. y col. Identificación de péptidos maduros de los genes pban y capa de las polillas Heliothis peltigera y Spodoptera littoralis. Péptidos 94, 1–9 (2017).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Chang, H. y col. Las proteínas de unión a feromonas mejoran la sensibilidad de los receptores olfativos a las feromonas sexuales en Chilo supresalis. Ciencia. Rep. 5, 13093 (2015).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Ferguson, ST, Park, KY, Ruff, AA, Bakis, I. y Zwiebel, LJ Codificación de olores del reconocimiento de compañeros de nido en la hormiga eusocial Camponotus floridanus. J. Exp. Biol. 223, (2020).

Gotzek, D., Shoemaker, DD y Ross, KG Variación molecular en un gen candidato implicado en la regulación del comportamiento social de las hormigas bravas. MÁS UNO 2, e1088 (2007).

Artículo ADS PubMed PubMed Central Google Scholar

Dubovskii, IM et al. Generación de especies reactivas de oxígeno y actividad de antioxidantes en hemolinfa de larvas de polilla Galleria mellonella (L.) (Lepidoptera: Piralidae) en el desarrollo del proceso de encapsulación. J.Evol. Bioquímica. Fisiol. 2010 461 46, 35–43 (2010).

Iwanicki, NSA, Delalibera, I., Eilenberg, J. & de Fine Licht, HH El análisis comparativo de RNAseq del hongo patógeno de insectos Metarhizium anisopliae revela firmas transcriptómicas específicas de desarrollo filamentoso y similar a una levadura. Genes G3 | Genomas | Genética 10, 2141–2157 (2020).

Iga, M. y Kataoka, H. Estudios recientes sobre las vías metabólicas de las hormonas de los insectos mediadas por las enzimas del citocromo P450. Biol. Farmacéutica. Toro. 35, 838–843 (2012).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Scott, JG & Wen, Z. Citocromos P450 de insectos: la punta del iceberg. Manejo de plagas. Ciencia. 57, 958–967 (2001).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Su, L., Yang, C., Meng, J., Zhou, L. y Zhang, C. Análisis comparativo del transcriptoma y del metaboloma de mujeres adultas de Ostrinia furnacalis bajo exposición a UV-A. Ciencia. Rep. 11, 6797 (2021).

Sztal, T. y col. Un citocromo P450 conservado en los insectos participa en la formación de la cutícula. MÁS UNO 7, e36544 (2012).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Wang, H. y col. La desactivación del grupo de genes CYP6AE en Helicoverpa armigera revela su papel en la desintoxicación de fitoquímicos e insecticidas. Nat. Comunitario. 2018 91 9, 1–8 (2018).

Xing, X. y col. Los citocromo P450 son esenciales para la tolerancia a los insecticidas en la avispa endoparasitoide Meteorus pulchricornis (Hymenoptera: Braconidae). (2021). https://doi.org/10.3390/insects.

Zhang, B. zhong et al. Inducción insecticida de la actividad O-desmetilasa y expresión de genes del citocromo P450 en la hormiga roja importada (Solenopsis invicta Buren). J. Integral. Agrícola. 15, 135-144 (2016).

Kim Lien, NT y cols. Secuenciación del transcriptoma y análisis de cambios asociados con la resistencia a insecticidas en el mosquito del dengue (Aedes aegypti) en Vietnam. Soy. J. Trop. Medicina. Hig. 100, 1240 (2019).

Artículo de Google Scholar

Lu, K.-HH, Bradfield, JY y Keeley, LL Inhibición de la hormona juvenil de la expresión genética del citocromo P4504C1 en hembras adultas de la cucaracha Blaberus discoidalis. Bioquímica de insectos. Mol. Biol. 29, 667–673 (1999).

Artículo CAS PubMed Google Scholar

Scharf, I. et al. El aislamiento social provoca una regulación negativa de los genes de respuesta inmune y al estrés y cambios de comportamiento en un insecto social. Mol. Ecológico. 30, 2378–2389 (2021).

Artículo PubMed Google Scholar

Shen, X., Liu, W., Wan, F., Lv, Z. & Guo, J. El papel del citocromo P450 4C1 y la anhidrasa carbónica 3 en respuesta al estrés térmico en Bemisia tabaci. Insectos 12, (2021).

Kandel, SE y Lampe, JN Papel de las interacciones proteína-proteína en el metabolismo y la toxicidad de fármacos mediados por el citocromo P450. Química. Res. Toxico. 27, 1474 (2014).

Artículo CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Davies, RG Estructura y función de los insectos. en Outlines of Entomology 7–96 (Springer, Dordrecht, 1988). https://doi.org/10.1007/978-94-009-1189-5_2.

Fredericksen, MA y cols. La visualización tridimensional y un modelo de aprendizaje profundo revelan complejas redes de parásitos fúngicos en hormigas manipuladas conductualmente. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. 114, 201711673 (2017).

Artículo de Google Scholar

Arnesen, JA et al. Los hongos patógenos de insectos divergentes tempranas del orden Entomophthorales poseen serina proteasas diversas y únicas similares a subtilisina. G3 8, 3311–3319 (2018).

St Leger, R., Joshi, L., Bidochka, MJ y Roberts, DW Construcción de un micoinsecticida mejorado que sobreexpresa una proteasa tóxica. Proc. Nacional. Acad. Ciencia. Estados Unidos 93, 6349–54 (1996).

Carlson, MRJ y cols. Conectividad genética, función y conservación de secuencia: predicciones de redes modulares de coexpresión de levaduras. BMC Genomics 7, 1-15 (2006).

Artículo de Google Scholar

Gillis, J. & Pavlidis, P. La “culpabilidad por asociación” es la excepción y no la regla en las redes genéticas. Computación más. Biol. 8, e1002444 (2012).

Artículo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Stuart, JM, Segal, E., Koller, D. y Kim, SK Una red de coexpresión genética para el descubrimiento global de módulos genéticos conservados. Ciencia (80-. ). 302, 249–255 (2003).

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Nos gustaría agradecer a Biplabendu Das, quien participó en las discusiones sobre los objetivos y enfoques del proyecto, y a Anna Savage, quienes brindaron comentarios constructivos sobre un borrador de este manuscrito.

Departamento de Biología, Universidad de Florida Central, 4110 Libra Drive, Orlando, FL, 32816, EE. UU.

Ian Will, William C. Beckerson y Charissa de Bekker

Departamento de Biología, Microbiología, Universidad de Utrecht, Padualaan 8, 3584 CH, Utrecht, Países Bajos

Charissa de Bekker

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IW, WCB y C.dB. concibió el proyecto y escribió el manuscrito. WCB realizó la anotación del secretoma. IW realizó predicciones de PPI, análisis de enriquecimiento y visualización. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias (CAREER IOS-1941546 a C.dB).

Correspondencia a Ian Will o Charissa de Bekker.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Will, I., Beckerson, WC y de Bekker, C. Uso del aprendizaje automático para predecir las interacciones proteína-proteína entre un hongo hormiga zombi y su hormiga carpintera huésped. Informe científico 13, 13821 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40764-8

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Recibido: 06 de enero de 2023

Aceptado: 16 de agosto de 2023

Publicado: 24 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40764-8

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